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Nature子刊:单一药物化合物为治疗前列腺癌提供了新策略

2022-11-25科学

根据一项针对小鼠和人类细胞的新研究,一种单一药物化合物同时在多个方面攻击难以治疗的前列腺癌。圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究表明,它会引发免疫细胞攻击,帮助免疫细胞穿透肿瘤,并切断肿瘤燃烧睾酮作为燃料的能力。该药物可能为治疗肿瘤对标准治疗无反应的患者提供了一种有前途的新策略。

Nature子刊:单一药物化合物为治疗前列腺癌提供了新策略

前列腺癌因最终对阻碍或减少睾酮的标准治疗产生耐药性而臭名昭著,而睾酮是这些肿瘤生长的燃料。与许多实体瘤一样,前列腺癌也被证明对新的免疫疗法有顽固的抵抗力,这种疗法旨在解除免疫系统T细胞的刹车,使其对抗癌症入侵者。免疫疗法,最常见的是免疫检查点抑制剂,可能非常有效,但仅适用于某些癌症,如黑色素瘤。

这种被称为(R)-9b的药物是一种小分子,可以阻断致癌基因(一种驱动癌症的基因)。研究人员最初将该药物在小鼠研究中的成功归因于其减少或消除前列腺癌细胞中雄激素受体的能力。这些受体与睾酮结合,并利用激素促进肿瘤生长。该药物消除雄激素受体的能力不同于降低体内睾酮含量的标准药物,以及其他阻断雄激素受体作为转录调节器功能的药物。

这种药物阻断了一种名为ACK1的基因。研究人员开发了一种完全缺乏这种基因的小鼠,以研究当它缺失时会发生什么。起初,研究人员对这些老鼠感到困惑:缺失一个完整基因的小鼠通常有明显的问题,但这些老鼠看起来很好。当研究人员寻找肿瘤生长时,他们发现很少。在这些动物身上模拟癌症是很困难的。

「在大多数这些小鼠中,当我们像往常一样引入癌细胞时,没有肿瘤的痕迹,」研究人员说道,「在少数确实发生肿瘤的小鼠中,与野生型小鼠相比,肿瘤较小。这是第一条线索,表明缺失该基因的小鼠发生了一些重要的事情。我们发现,它们能够对癌细胞产生强大的免疫反应。」

当不同的小鼠(具有该基因的小鼠)植入人类前列腺肿瘤,并给予阻断这种基因的药物,它具有相同的效果:解除免疫系统的刹车,并产生已知可攻击癌症的某些类型的T细胞。该药物还增加了信号分子,使T细胞能够穿透肿瘤并更有效地杀死癌细胞。这些(R)-9b处理的小鼠的肿瘤比对照组小鼠的肿瘤小得多。

Nature子刊:单一药物化合物为治疗前列腺癌提供了新策略

鉴于该药物在肿瘤渗透方面的成功,研究人员研究了在药物治疗中添加免疫检查点抑制剂是否会更有效,同时以多种方式消除T细胞 ,但是没有这样的改善。

「令人惊讶的是,我们发现免疫检查点抑制剂正在激活ACK1,这是我们用这种药物化合物关闭的途径,」Mahajan说。「免疫检查点抑制剂在这些肿瘤中可能效果不佳,因为它们正在打开抑制免疫反应的ACK1。与前列腺癌类似,ACK1通路激活也可以用于其他对检查点抑制剂无反应的癌症。然而,这些癌症可能对(R)-9b有反应,所以我们也想在其他实体瘤中研究这种药物。

研究人员发现,发现免疫检查点抑制剂正在激活ACK1,这正是用这种药物化合物阻断的途径。免疫检查点抑制剂可能在这些肿瘤中不起作用,因为它们会激活ACK1,从而抑制免疫反应。与前列腺癌类似,ACK1途径的激活也可能被其他对检查点抑制剂无反应的癌症所采用。

由于它阻断的基因的性质,这种药物会刺激多种反应。许多基因在体内有多种作用,ACK1在雄激素受体表达和免疫系统中统治中的作用使其成为癌症治疗的有吸引力的靶标,特别是针对具有激素生长成分的实体瘤,如前列腺癌和乳腺癌