要点
通过在治疗前检查血液中的氨基酸谱，可以明确选择癌症免疫疗法（免疫检查点抑制剂）有效的患者。
血液中免疫细胞的基因分析表明，外周血的氨基酸谱反映了癌症患者的免疫状态。此外，与免疫检查点抑制剂的治疗效果相关的氨基酸代谢相关基因也已被阐明。
未来，血液中的氨基酸谱分析有望作为一种新的诊断方法应用于临床，对选择癌症患者的治疗方法很有用。
概述
抗PD-1 / PD-L1抗体作为免疫检查点抑制剂临床应用于各种癌症患者，需要开发用于预测治疗效果的生物标志物。在这项研究中，神奈川癌症中心、久留米大学和味之素株式会社的一项联合研究表明，可以通过在治疗前检查血液中的氨基酸谱来选择免疫检查点抑制剂治疗有效的患者。此外，从血液中免疫细胞的基因分析来看，氨基酸代谢相关基因的表达介导的氨基酸谱变化控制着癌症患者的免疫状态，影响免疫检查点抑制剂的治疗效果。未来，血液中的氨基酸谱分析有望作为一种新的诊断方法应用于临床，对选择癌症患者的治疗方法很有用。
该研究成果于2022年5月16日（星期一）上午9点（日本时间）发表在国际科学期刊【Journal for ImmunoTherapy of Cancer】上。
研究背景
免疫检查点抑制剂（抗 PD-1 / PD-L1 抗体）正被用于各种癌症患者。然而，由于其临床效果可能因患者而异，并且可能因严重的不良事件而复杂化，因此希望开发仅选择可预期有效的癌症患者的「个体化免疫疗法」。此外，由于这种治疗费用昂贵，因此开发生物标志物以选择有效患者是一个重要的医学经济问题。目前，PD-L1在肿瘤组织中的表达和基因突变量被用作抗PD-1/PD-L1抗体治疗的生物标志物，但其临床评价尚未确定。此外，由于该分析使用肿瘤组织，因此可能对患者具有高度侵入性。因此，需要开发新的生物标志物，尤其是可以使用容易采集的外周血测量的生物标志物。
氨基酸是通用营养成分，用作蛋白质和核酸等生物成分的底物和能量来源，对癌细胞的生长和免疫细胞的功能控制至关重要。在这项研究中，研究团队研究了通过结合血液氨基酸和代谢物参数来掌握癌症患者的免疫状态，是否可以预测免疫检查点抑制剂的治疗效果。
研究结果
1）结合血液氨基酸和代谢物参数预测免疫检查点抑制剂的治疗效果
53名接受抗PD-1 / PD-L1抗体治疗的晚期/复发非小细胞肺癌患者治疗前用质量分析仪检测血液氨基酸及其代谢物（36种）浓度并检查与总生存期的相关性。结果发现，通过使用由四种氨基酸和代谢物（精氨酸、丝氨酸、甘氨酸和喹啉酸）的浓度组合创建的判别式，可以高精度地选择具有高治疗效果的患者（图 1，左）。即使在一组肿瘤组织中 PD-L1 高表达的患者中也可以预测治疗效果（图 1，右），表明作为生物标志物的新颖性和实用性。
图1 氨基酸谱预测治疗效果（左，所有病例；右，PD-L1高表达组）
2) 氨基酸谱与免疫相关基因的相关性
分析外周血单个核细胞中的基因表达并检查免疫细胞的频率时，发现有效组中CD8阳性T细胞和巨噬细胞（M1型）（注4）的频率高于对照组。无效组...此外，当研究对患者选择有效的四种氨基酸和代谢物（精氨酸、丝氨酸、甘氨酸和磷酸醌）的浓度与免疫相关基因的表达之间的相关性时，精氨酸、丝氨酸和甘氨酸的浓度为T细胞，与相关基因呈正相关，与巨噬细胞（M2型）（注4）基因呈负相关。另一方面，喹啉酸浓度与T细胞相关基因呈负相关，与巨噬细胞（M2型）基因呈正相关（图2）。这些结果表明，外周血的氨基酸谱反映了癌症患者的免疫状态。
图2 氨基酸谱与免疫相关基因表达的相关性
3）氨基酸代谢相关基因与疗效的相关性
当检测外周血单个核细胞中氨基酸代谢相关基因的表达时，鉴定出有效组和无效组之间表达差异不同的12种基因。当研究团队研究这些氨基酸代谢相关基因的表达与对选择患者有效的四种氨基酸和代谢物（精氨酸、丝氨酸、甘氨酸和喹啉酸）浓度之间的相关性时，许多基因呈阳性或阴性. 发现了相关性。特别是，揭示了三个氨基酸代谢相关基因（SLC11A1、HAAO、PHGDH）的表达水平与免疫检查点抑制剂的临床效果相关（图3）。
图3 氨基酸代谢相关基因与疗效的相关性
这些结果表明，氨基酸代谢相关基因表达介导的氨基酸谱变化可能控制癌症患者的免疫状态，并影响其对免疫检查点抑制剂的治疗效果（图4）。
图4 氨基酸代谢与抗肿瘤免疫反应
本研究的意义
作为这项研究的结果，如果将氨基酸谱分析作为预测免疫检查点抑制剂临床效果的生物标志物应用于临床，「个体化癌症免疫治疗」将成为可能，预计选择将改善治疗效果，避免不必要的治疗带来的不利因素（不良事件的并发症和医疗费用的浪费）。
